Curs Advanced learning material about the challenges of human reproductive medicine in a changing Europe for OB/GYN residents

SYLLABUS

Îngrijirea preconcepțională și de sarcină a femeilor cu boli autoimune

(Nivel avansat)

Diapozitiv 2.

Scopul materialului de studiu:

Bolile autoimune apar mult mai des la femei decât la bărbați. Interacțiunea factorilor genetici, de mediu și hormonali influențează dezvoltarea sistemului imunitar. Diferențele dintre bărbați și femei sunt clare în susceptibilitatea lor la boli autoimune, dar și la boli infecțioase și tipuri de cancer.
Femeile diferă de bărbați prin mai multe caracteristici clinice ale răspunsurilor lor imune, ceea ce sugerează că au răspunsuri imune înnăscute și adaptive mai puternice.

Câteva exemple în acest sens sunt:

Diapozitiv 4.

Femeile suferă de boli autoimune mai des decât bărbații. Pe acest diapozitiv putem vedea incidența unor boli autoimune, cum ar fi LES, RA, boli tiroidiene autoimune, boli inflamatorii intestinale, vasculite, uveită autoimună după sex.  Femeile par a fi mai predispuse la dezvoltarea bolilor autoimune decât bărbații.

Vârsta fertilă crește treptat în fiecare an. (diagrama BAZA DE DATE OCDE PRIVIND FAMILIILE,oe.cd/fdb)


Această tendință își are rădăcinile în atitudinile și așteptările societății, care pun în pericol potențialul reproductiv al femeilor.  În majoritatea țărilor OCDE, vârsta medie a femeilor la naștere a crescut cu 2 până la 5 ani între 1970 și 2019, cea mai mare creștere (5,4 ani) înregistrându-se în Republica Cehă. Cu excepția a trei țări din America Latină (Columbia, Costa Rica și Mexic), unde vârsta medie a femeilor la naștere a scăzut cu peste doi ani din 1970.

Anii de reproducere de vârf ai unei femei sunt între adolescența târzie și sfârșitul anilor 20. Până la vârsta de 30 de ani, fertilitatea (capacitatea de a rămâne însărcinată) începe să scadă. Acest declin devine mai rapid odată ce ajung la vârsta de 35 de ani.  Până la 45 de ani, fertilitatea a scăzut atât de mult încât a rămâne însărcinată în mod natural este puțin probabil pentru majoritatea femeilor. Educația cu privire la aspectele fertilității pare importantă pentru generațiile viitoare pentru a-și atinge potențialul reproductiv.

Puteți observa că numărul nașterilor de peste 35 de ani crește constant între 2004 și 2016, ceea ce înseamnă că o proporție tot mai mare de femei vor avea un risc obstetric din cauza vârstei crescute și a comorbidităților, precum și datorită utilizării tot mai mari a tehnicilor de reproducere artificială. Acest lucru nu înseamnă că fertilitatea în sine nu a scăzut odată cu vârsta!

În general, vârsta înaintată vine cu comorbidități comune, cum ar fi hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, bolile autoimune etc., care ar putea complica cursul sarcinii și ar putea provoca morbidități materne și fetale.  Cea mai obișnuită perioadă pentru diagnosticarea bolilor autoimune se află între decadele 3 și 4 ale vieții, care se intersectează cu planificarea familială și sarcina.

Femeile cu boli reumatice au mai puțini copii decât femeile sănătoase. Mai mulți factori sunt responsabili pentru acest lucru: deciziile personale, relațiile sexuale rare, fertilitatea redusă, teama de a lua medicamente sau o boală activă subiacentă.

Dar, în funcție de boală, condițiile diferă semnificativ: pacienții de sex feminin cu boli inflamatorii articulare, cum ar fi artrita reumatoidă (RA), artrita psoriazică (PsoA), implicarea articulară cu boala inflamatorie intestinală (CED) sau spondilartropatie axială axială (SpA) au, în principiu, o fertilitate medie fertilitate medie, dar adesea au nevoie de un timp mai lung până la concepție. 25% dintre pacientele cu poliartrită reumatoidă au nevoie de mai mult de 12 luni pentru a rămâne însărcinate. Prin comparație, în grupul de control sănătos

Rata de subfertilitate este de 15,6%.  La femeile cu lupus eritematos sistemic (LES), fertilitatea nu este afectată.

Adaptarea sistemului imunitar la sarcină, diferite coping la diferite specii:

Diferitele specii au dezvoltat strategii diferite de fertilitate. Păsările, reptilele și peștii - de exemplu - au grijă de descendenții lor în afara corpului lor. Această strategie pune descendenții într-un pericol mai mare de a fi o rugăciune pentru prădători, schimbarea temperaturii și impactul mecanic, dar în acest fel descendenții în curs de dezvoltare nu interferează cu sistemul imunitar al mamei.  Dimpotrivă, mamiferele - de exemplu oamenii -, își poartă descendenții în corpul lor, ceea ce asigură siguranță, temperatură constantă, energie și oxigen, totuși animalul fertil trebuie să se adapteze pentru perioada sarcinii pentru a tolera fătul aloimun.

Ce fel de schimbări se întâmplă în sistemul imunitar în timpul sarcinii?  Cum influențează aceste modificări activitatea bolii autoimune?

Conform unei teorii mai vechi despre modificările imunologice din timpul sarcinii, există o schimbare între răspunsul imun de tip Th1 și Th2, iar dominanța Th2 caracterizează sarcina. Această schimbare imunologică ajută la preferarea funcției citokinelor antiinflamatorii și, prin aceasta, la menținerea sarcinii.

Femeile cu boli autoimune ar putea prezenta o exacerbare a bolii subiacente. Observațiile au sugerat că tulburările țesutului conjunctiv (de exemplu, LES sau sindromul Sjögren) sunt mai susceptibile de a izbucni în timpul sarcinii, în timp ce alte boli autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă, artrita idiopatică juvenilă, scleroza multiplă, artrita psoriazisului, sunt mai puțin susceptibile de a câștiga activitate în timpul sarcinii. Motivul ar putea consta în modificările imunologice cauzale ale bolii autoimune. Lupusul eritematos sistemic poate fi caracterizat printr-o activare activă a celulelor imune de tip Th2. Dacă modificările imunologice din timpul sarcinii activează și aceste celule, boala autoimună ar putea deveni mai activă. Cu toate acestea, această teorie nu este valabilă în întregime.

Diapozitiv 12

Noi studii imunologice au arătat, că atunci când se iau în considerare modificările imunologice în timpul sarcinii trebuie să diferențieze în funcție de cele trei faze ale sarcinii. Un micromediu proinflamator este crucial pentru implantarea și parturiția normală, în timp ce un mediu tolerogen este indus în timpul sarcinii pentru a permite placentarea normală și creșterea fetală. Modificările imunologice locale în placentă și decidua vor asigura succesul unei sarcini.  Profilul citokinelor la decidua este rezultatul interacțiunii dintre celulele fetale și hormoni și că paradigma TH1-TH2 ar trebui înlocuită cu o paradigmă mai complexă care implică celulele TH1, TH2, TH17 și Treg.
Prima fază descrie perioada de la implantare până la placentarea timpurie. În acest moment, celulele imune înnăscute, cum ar fi celulele NK, celulele dendritice, macrofagele, neutrofilele și celulele limfoide înnăscute de tip 3 (ILC3) sunt responsabile pentru milemul imun proinflamator format din IFNγ, IL-1, TNF, IL-6, IL-17 și factorul inhibitor al leucemiei citokinelor din familia IL-6 (LIF). Macrofagele proinflamatorii M1 secretă IL-23 sau IL-12, precum și LIF; celulele NK deciduale sunt slab citolitice, dar produc citokine și chemokine, cum ar fi IFNγ și factorul de creștere endotelial vascular, care promovează remodelarea arterei spirale. Acești factori sunt esențiali pentru implantarea cu succes.

Pentru a evita respingerea la interfața feto-maternă, în a doua fază a sarcinii se dezvoltă rapid o stare tolerogenă. Estrogenul, celulele și proteinele reglatoare acționează asupra celulelor stromale deciduale și a celulelor dendritice tolerogene, extind celulele Treg FOXP3+, modifică funcția numărului în creștere rapidă de celule ucigașe naturale (NK) și reglează celulele T efectoare (Teff). Producția de citokine antiinflamatorii crește. Ca urmare, fătul semi-alogenic va fi tolerat.

În a treia etapă a sarcinii - la parturiție - din nou, un micromediu proinflamator este crucial. Celulele imune înnăscute, cum ar fi neutrofilele și macrofagele, se infiltrează în decidua și membranele corioamniotice în timpul travaliului și secretă metaloproteinazele matricei, IL-1, IL-6, TNF și oxidul nitric.

Toate modificările menționate mai sus vor afecta activitatea bolii autoimune în timpul sarcinii.  Bolile autoimune bine controlate au un risc mai mic de activitate în timpul sarcinii, în timp ce boala activă prezintă periconcepțional un risc de acutizare. Această caracteristică constă în natura schimbărilor imunologice în timpul sarcinii.

Acest seminar va explica interacțiunea dintre sarcină și bolile autoimune pe exemplul bolilor reumatice inflamatorii (IRD), care este un grup mare de diferite boli autoimune. Aceste boli tind să fie sistemice și, astfel, afectează răspunsul imun al pacienților în întregime.

Prin înțelegerea efectului IRD asupra sarcinii și invers, putem extrapola influența altor boli autoimune sistemice asupra cursului sarcinii. Cu toate acestea, fiecare afecțiune autoimună individuală ar putea avea aspecte specifice asupra sarcinii. Din păcate, scopul seminarului nu permite discutarea separată a fiecărei boli autoimune sistemice.  

Afecțiunile autoimune afectează adesea femeile aflate la vârsta fertilă și întârzie adesea planificarea familială pentru cei afectați. Efectul sarcinii asupra activității afecțiunii autoimune, dar și posibila influență a afecțiunii autoimune asupra sarcinii în curs ridică îngrijorări și incertitudini la pacienți.  În ultimele decenii, pe măsură ce au fost stabilite mai multe opțiuni de tratament care pot controla activitatea bolii, conștientizarea cu privire la fertilitate în bolile autoimune a crescut. Dovezile demonstrează că atingerea remisiunii sau a activității scăzute a bolii înainte de concepție este de cea mai mare importanță pentru a minimiza riscul de apariție a episoadelor acute în timpul sarcinii, precum și pentru a minimiza riscul complicațiilor sarcinii.

Ne vom concentra pe lupusul eritematos sistemic și artrita reumatică ca exemple importante de IRD în sarcini. Bolile autoimune specifice organelor, cum ar fi M.Basedow, tireoidita autoimună, hepatita autoimună nu vor fi discutate aici.
Nu numai sarcina va avea un efect asupra bolii autoimune, dar boala autoimună prezintă, de asemenea, un risc pe parcursul sarcinii.

Fenotipul inflamator matern la concepție va afecta procesele imunologice cruciale la implantare, care la rândul lor pot avea un efect negativ asupra placentei, asupra dezvoltării arterelor spirale și pot duce la avort spontan precoce, ruptură prematură a membranelor, insuficiență placentară, preeclampsie sau naștere prematură.

În concluzie, putem vedea complicații legate de boala reumatică subiacentă în timpul sarcinii, cum ar fi acutizarea, problemele cardiene, pulmonale, hematologice, renale. Unii pacienți prezintă complicații obstetricale sau trombotice sau ambele legate de anticorpii antifosfolipidici, care sunt frecvent asociate cu boli autoimune.

Pe de altă parte, prevalența complicațiilor sarcinii, cum ar fi nașterea prematură, restricția de creștere intrauterină, micul pentru nou-născutul de vârstă gestațională, preeclampsia sunt crescute la pacienții cu boli reumatice.

Anticorpii antifosfolipidici, atunci când îndeplinesc criteriile clinice de laborator pentru sindromul antifosfolipidic prezintă un risc substanțial de a dezvolta preeclampsie, naștere mortală, avort spontan și insuficiență placentară.  APLAS obstetrical existent trebuie luat ca un factor de risc grav în sarcina în curs.

Acest diapozitiv prezintă, pe exemplul LES, modul în care activitatea bolii reumatice subiacente afectează complicațiile sarcinii. Putem vedea că starea autoimună extrem de activă crește riscul complicațiilor sarcinii. Din acest motiv, planificarea sarcinii preconcepționale este esențială pentru reducerea riscului în timpul sarcinii.

Punctul forte al îngrijirii profesionale pentru femeile însărcinate cu boli reumatice inflamatorii constă în consultarea interdisciplinară comună a unui reumatolog și a unui ginecolog. Consilierea înainte de sarcină este importantă pentru a evalua factorii de risc modificabili și pentru a optimiza activitatea bolii și terapia înainte de concepție.

Următoarele puncte trebuie luate în considerare pentru a optimiza cursul sarcinii:

Modificarea riscului prin controlul adecvat al greutății, dieta sănătoasă și echilibrată și abstinența de la nicotină, revizuirea și schimbarea medicamentelor și evaluarea riscului pe baza activității bolii și a profilului anticorpilor și a istoricului obstetrical anterior.
Trebuie sugerate metode contraceptive eficace până când nu se administrează medicamente teratogene și până când afecțiunea autoimună subiacentă atinge o stare de echilibru în remisie timp de aproximativ 6 luni.

Îngrijirea înainte de sarcină ar putea implica adaptarea medicamentelor imunosupresoare, ar putea implica o nevoie crescută de acid folic. Pacienții după tratamentul cu metotrexat sau sub tratament continuu cu sulfasalazină necesită o substituție semnificativ mai mare de acid folic (5 mg zilnic). Substituția trebuie să înceapă cu patru până la douăsprezece săptămâni înainte de oprirea contracepției. În plus, aportul de acid folic trebuie continuat pe toată durata sarcinii în cazul aportului de supfasalazină în timpul sarcinii și în primele 13 săptămâni gestaționale în cazul aportului de metotrexat înainte de sarcină.

În plus, datorită riscului crescut de osteoporoză, este util să verificați nivelul seric al vitaminei D.
Starea vaccinării, inclusiv titrurile de anticorpi, trebuie verificată în mod consecvent. În cazul unei protecții inadecvate împotriva varicelei, rubeolei, rujeolei, oreionului, pacientul trebuie vaccinat cu un vaccin viu înainte de a primi imunosupresoare.

Contracepția poate fi întreruptă numai la o lună după vaccinare. Vaccinarea antigripala si pertussis (vaccinul inactivat) este intotdeauna recomandata in timpul sarcinii si trebuie administrata in al doilea trimestru, daca este posibil.

Ce anticorpi sunt foarte relevanți în timpul sarcinii?
Pentru o evaluare atentă a riscului obstetric în afară de anticorpi, care indică o posibilă activare a bolii anticorp antifosfolipidic și anticorpi SSA și SSB sunt relevante pentru sarcină.

Sindromul anticorpilor antifosfolipidici (APLAS) poate apărea ca boală primară sau secundară bolilor reumatice, în special LES. Complicațiile potențiale ale sarcinii includ pierderea recurentă a sarcinii, un risc crescut de hipertensiune arterială în timpul sarcinii, preeclampsie, eclampsie, sindrom HELLP, restricție de creștere fetală, naștere mortală și evenimente tromboembolice, cum ar fi tromboza venoasă și arterială venoasă și arterială, inclusiv amauroza fugax și insulte.

Pentru o consiliere preconcepțională de succes, este esențial să recunoaștem acest sindrom la timp. Întrebările despre antecedente de tromboză sau complicații anterioare ale sarcinii, cum ar fi nașterea prematură, nașterea unui copil mort, restricția de creștere intrauterină, avorturile timpurii recurente sau avortul târziu sunt importante. Din punct de vedere terapeutic, APLAS poate și trebuie tratat în timpul sarcinii cu inhibitori de agregare plachetară, cum ar fi ThromboASS® și / sau heparine cu greutate moleculară mică.

Anticorpii SSA / SSB prezintă un risc crescut de lupus neonatal.

Lupusul neonatal (NLE) este o boală dobândită, cauzată de transferul transplacentar al autoanticorpilor SSA și SSB. Există două forme de NLE:  1. NLE cutanată, caracterizată printr-o erupție temporară (tranzitorie), care se dezvoltă de obicei în primele săptămâni de viață și dispare în decurs de 6 luni de la naștere. 2. NLE cardiacă: caracterizată prin bloc atrio-ventricular congenital fetal și neonatal (AV). Procesul inflamator local cauzat de anticorpii SSA și SSB în dezvoltarea inimii fetale duce la fibroza sistemului de conducte electrice și poate provoca o disociere parțială sau totală a sistemului atrial și ventricul.  Severitatea unor astfel de anomalii de conducere poate varia în rândul sugarilor afectați, ceea ce înseamnă că pot exista blocaje de gradul întâi, al doilea sau al treilea, acestea din urmă fiind cele mai grave. Copiii cu bloc AV total primesc de obicei un stimulator cardiac. Aceasta înseamnă că supraviețuirea pe termen lung este între 87 și 95%. Morbiditatea și mortalitatea sunt puternic influențate de vârsta gestațională la naștere.

Femeile gravide cu anticorpi SSA/SSB în contextul sindromului Sjögren sau LES prezintă un risc (ca.2%) de bloc AV fetal. În sarcina ulterioară, riscul de recurență este mult mai mare, cu aproximativ 20%.

Până în prezent nu este disponibil niciun studiu prospectiv controlat privind terapia blocului AV congenital. Acest lucru face profilaxia cu atât mai importantă: un studiu retrospectiv efectuat pe 201 femei însărcinate cu LES a arătat că femeile însărcinate cu LES au arătat că hidroxiclorochina a redus riscul blocului AV congenital cu 50%. În plus, se recomandă screening-ul săptămânal al bradicardiei și ecocardiografia fetală între trimestrele 16 și 28.  După naștere, trebuie efectuat un ECG al nou-născutului.  

Tulburările țesutului conjunctiv, cum ar fi LES și sindromul Sjögren sau bolile mixte ale țesutului conjunctiv ar putea veni cu mai multe complicații obstetricale.  Din acest motiv, consilierea înainte de sarcină este de cea mai mare importanță.
În cazurile de boală severă activă cu LES, rata nașterilor premature este semnificativ crescută la 58% (vs. 8% în grupul de control), precum și alte complicații ale sarcinii.

Sarcina este contraindicată, în cazurile de hipertensiune pulmonară, implicare neurologică și renală activă și actuală, deoarece mortalitatea femeilor însărcinate este de 20 de ori mai mare în acest caz.

În formele ușoare ale bolii, nu există contraindicații pentru sarcină, cu toate acestea, remisiunea clinică trebuie vizată timp de șase luni înainte de concepție.

După cum sa discutat anterior, optimizarea activității bolii autoimune subiacente înainte de concepție este cheia unui curs fără evenimente al sarcinii. Din acest motiv, intervenția terapeutică și imunosupresia sunt adesea necesare înainte și pe tot parcursul sarcinii.  

În ultimii 20 de ani sa înregistrat o îmbunătățire enormă în terapia bolilor reumatice inflamatorii. Datorită disponibilității largi a DMARDS biologice (medicamente antireumatice modificatoare ale bolii), mulți pacienți pot avea o viață fără simptome și simt nevoia de a-și îndeplini planificarea familială.  

Acest tabel reprezintă cu roșu medicamentele, care sunt contraindicate în timpul sarcinii, verde medicamentele, care pot fi administrate și galben: medicamentele, unde există doar date insuficiente în timpul sarcinii.

Diapozitiv 24

Context risiko pentru avort spontan precoce și malformații congenitale

Chiar și la părinții sănătoși, fără medicație, 15-20% din sarcini duc la pierderea timpurie a sarcinii și 3-5% dintre acești părinți dau naștere unor copii cu malformații congenitale. Acestea sunt fapte statistice care trebuie comunicate cuplului care caută sfaturi pe măsură ce începem sau progresăm cu imunomodularea în timpul sarcinii.  

Există doar câteva medicamente imunomodulatoare, care sunt contraindicate în timpul sarcinii. Aceasta înseamnă că, în mod ideal, acestea trebuie întrerupte preconcepțional.  Unele dintre aceste medicamente persistă în fluxul sanguin ani după întrerupere. Unele dintre ele au un timp de înjumătățire substanțial mai scurt.

Consilierea profesională este necesară în situația în care apare o sarcină neintenționată în cadrul acestor terapii. Este întotdeauna o decizie individuală de a întrerupe o sarcină, care trebuie să se bazeze pe o consiliere detaliată interdisciplinară (obstetrică, reumatologie, embriologie). Trebuie să se precizeze momentul exact al întreruperii, riscurile absolute și relative de avort spontan precoce și malformații congenitale.

După cum se vede în acest tabel, riscurile relative de malformații congenitale și avorturi spontane comparativ cu riscul de bază fără medicamente variază foarte mult între aceste imunosupresoare.

Medicamente care sunt considerate sigure periconceptual în timpul sarcinii și alăptării. Acest
includ salazopirină, antimalarice, cum ar fi Resochin® sau Quensyl® și azathrioprină (Imurek®). Salazopirina® sau alte preparate 5-ASA sunt adesea folosite pentru inflamații
boli articulare sau boli inflamatorii intestinale.

O constatare relativ recentă este că antimalaricele nu numai că au un efect favorabil asupra cursului bolii autoimune, dar reduc efectiv riscul de NLE.
Activitatea bolii în artrita reumatoidă, artrita psoriazică, spondilartropatia axială sau boala inflamatorie intestinală necesită adesea terapie intensificată cu alfa blocante TNF.

Înainte ca datele din registru să devină disponibile, era obișnuit să se recomande în general femeilor să nu ia medicamente biologice în timpul concepției, sarcinii sau alăptării sau alăptării.

Intrebarile frecvente ale femeilor care intentioneaza sa ramana insarcinate cu alfa-blocante TNF se refera la infectiile nou-nascutului si posibilele malformatii. Studiile nu indică un risc crescut de infecții sau o incidență crescută a malformațiilor congenitale.

Acum știm, că blocantele alfa TNF, cum ar fi certolizumab și etanercept pot fi utilizate pe tot parcursul sarcinii. Alte alfa-blocante TNF au mai puține date în timpul sarcinii și pot fi administrate atunci când beneficiul la un anumit pacient depășește riscul medicamentului.

Diapozitiv 27

Imunitatea fetală este dobândită în timpul sarcinii prin transferul anticorpilor IgG din circulația maternă în cea fetală. Dintre cele cinci clase majore de anticorpi, numai IgG este transferat prin placentă. Analiza serurilor din cordonul ombilical a arătat că toate subclasele IgG sunt transmise fătului, dar s-a constatat un transport preferențial al IgG1. Anticorpii monoclonali terapeutici (mAbs) sunt cel mai frecvent din subclasa IgG1, care este transportată cel mai eficient la făt.

La toate speciile de animale utilizate pentru testarea toxicității asupra dezvoltării, expunerea fetală la IgG este foarte scăzută în timpul organogenezei, dar aceasta crește în a doua jumătate a gestației, astfel încât nou-născutul se naște cu o concentrație de IgG1 similară mamei.  Datele arată că concentrațiile materne de IgG cresc în sângele fetal de la începutul celui de-al doilea trimestru până la termen, majoritatea anticorpilor fiind dobândiți în timpul celui de-al treilea trimestru. Doar o cantitate reziduală de anticorpi IgG1 traversează bariera placentară în timpul primului trimestru. Prin urmare, ele nu au un efect teratogen.

După naștere, anticorpii IgG dobândiți se degradează lent din circulația fetală în primele 6-12 luni după naștere.

Datorită imunomodulării persistente după naștere, este necesară prudență în cazul vaccinării cu virusuri vii. Aceasta înseamnă că vaccinurile vii pot fi administrate pentru prima dată la 12 luni după naștere. Acest lucru ar putea afecta vaccinările BCG, rotavirus și MMR.

Pe scurt, trebuie să fim conștienți de faptul că:

Planificarea familială trebuie abordată la fiecare pacient cu boală autoimună de vârstă reproductivă.

Tratamentul pacientelor înainte/în timpul sarcinii și alăptării trebuie să aibă ca scop prevenirea activității bolii la mamă și să nu dăuneze fătului.

Riscul terapiei medicamentoase pentru copil trebuie evaluat în raport cu riscul de boală maternă netratată la pacient și copil.  

Decizia privind terapia medicamentoasă trebuie să se bazeze pe un acord între reumatolog, ginecolog și pacient într-o manieră interdisciplinară și participativă.