Kurzus Advanced learning material about the challenges of human reproductive medicine in a changing Europe for OB/GYN residents

2. dia.  Határozza meg a tananyag céljait

A terhesség immunológiájának megismerése
Az autoimmun betegségben szenvedő terhes nők speciális csoportjainak megismerése
Az autoimmun betegségben szenvedő nők terhesség alatti kockázatértékelésének lehetővé tétele
Megfelelő terhesség előtti tanácsadás
A konkrét kockázatok és megelőzési módszerek azonosítása

Magyarázza el a nemek közötti különbségeket az autoimmun betegségekkel kapcsolatban.
 Az autoimmun betegségek sokkal gyakrabban fordulnak elő nőknél, mint férfiaknál. A genetikai, környezeti és hormonális tényezők kölcsönhatása mind befolyásolja az immunrendszer fejlődését. A férfiak és nők közötti különbségek egyértelműek az autoimmun betegségekre, de a fertőző betegségekre és a ráktípusokra való hajlamukban is.
A nők immunválaszuk számos klinikai jellemzőjében különböznek a férfiaktól.

Magyarázza el az autoimmun betegségek epidemiológiáját. A nők gyakrabban szenvednek autoimmun betegségben, mint a férfiak. Ezen a dián néhány autoimmun betegség, például SLE, RA, autoimmun pajzsmirigy betegségek, gyulladásos bélbetegségek, vaszkulitok, autoimmun uveitis előfordulását láthatjuk nemek szerint.  Úgy tűnik, hogy a nők hajlamosabbak az autoimmun betegségek kialakulására, mint a férfiak.

A szokásos életkor, amikor a nőknél autoimmun betegséget diagnosztizálnak, gyakran átfedi a fogamzóképes kort. Ez a diagram azt mutatja, hogy a tendenciózus fogamzóképes kor fokozatosan növekszik minden évben, így több nőnek lehet krónikus betegsége a terhesség idején.

Ez a tendencia a társadalmi attitűdökből és elvárásokból ered, ami veszélyezteti a nők reprodukciós potenciálját.  A legtöbb OECD-országban a nők szüléskori átlagéletkora 1970 és 2019 között 2–5 évvel nőtt, a legnagyobb mértékben (5,4 év) Csehországban. Három latin-amerikai ország (Kolumbia, Costa Rica és Mexikó) kivételével, ahol a nők szüléskori átlagéletkora 1970 óta több mint két évvel csökkent.
A nők reproduktív csúcsévei a késő tizenévesek és a 20-as évek vége között vannak. 30 éves korig a termékenység (a teherbe esés képessége) csökkenni kezd. Ez a csökkenés 35 éves koruk elérésekor gyorsabbá válik.  45 éves korára a termékenység annyira csökkent, hogy a legtöbb nő számára valószínűtlen a természetes teherbe esés. A termékenységi szempontokról szóló oktatás fontosnak tűnik a jövő generációja számára, hogy teljes mértékben kiteljesítsék reprodukciós potenciáljukat.

Ez egy másik grafikon, amely a 30-as éveik végén szülő nők növekvő számát magyarázza. Látható, hogy a 35 év feletti születések száma 2004 és 2016 között folyamatosan nő, ami azt jelenti, hogy a nők egyre nagyobb hányada lesz szülészeti kockázatnak kitéve megnövekedett életkora és társbetegségei, valamint a mesterséges reprodukciós technikák növekvő használata miatt. Ez nem jelenti azt, hogy maga a termékenység nem csökkent az életkorral!

Magyarázza el, miért jelent kockázatot az előrehaladott kor a szülészetben.
Magyarázza el a gyulladásos autoimmun betegségben szenvedő terhes nők speciális magzati és anyai kockázatait.

Magyarázza el az immunrendszer alkalmazkodását a semiallogén magzathoz.

Milyen változások történnek az immunrendszerben a terhesség alatt?  Hogyan befolyásolják ezek a változások az autoimmun betegség aktivitását?
Magyarázza el a terhesség alatti immunológiai változásokat. Eltolódás van a Th1 és Th2 típusú immunválasz között, és a Th2 dominancia jellemzi a terhességet. Ez az immunológiai eltolódás elősegíti a gyulladáscsökkentő citokin funkció előnyben részesítését és ezen keresztül a terhesség fenntartását.
Magyarázza el, hogy az autoimmun betegség hogyan befolyásolhatja a terhességet, és hogyan vezethet az immunológiai chnges az alapul szolgáló autoimmun állapot megváltozásához.

Az új immunológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a terhesség immunológiai változásainak figyelembe vételekor különbséget kell tennünk a terhesség három fázisa szerint. A gyulladáskeltő mikrokörnyezet elengedhetetlen a normális implantációhoz és szüléshez, míg a toleranciagén környezet a terhesség alatt indukálódik, hogy lehetővé tegye a normális placentációt és a magzati növekedést. A placenta és a decidua helyi immunológiai változásai biztosítják a terhesség sikerét.  A decidua citokin profilja a magzati sejtek és hormonok kölcsönhatásának eredménye, és hogy a TH1-TH2 paradigmát egy összetettebb paradigmával kell helyettesíteni, amely magában foglalja a TH1, TH2, TH17 és Treg sejteket.
Az első fázis az implantációtól a korai placentációig tartó időszakot írja le. Ezen a ponton főként veleszületett immunsejtek, például NK-sejtek, dendritikus sejtek, makrofágok, neutrofilek és 3-as típusú veleszületett limfoid sejtek (ILC3-ak) felelősek az IFNγ, IL-1, TNF, IL-6, IL-17 és az IL-6 család citokin leukémia gátló faktorából (LIF) álló inflammatorikus immunmilleuért. Gyulladáskeltő M1 makrofágok, amelyek IL-23-at vagy IL-12-t, valamint LIF-et választanak ki; decidual NK sejtek gyengén citolitikusak, de citokineket és kemokineket termelnek, mint például IFNγ és vaszkuláris endothel növekedési faktor, amelyek elősegítik a spirális artériák átépülését. Ezek a tényezők elengedhetetlenek a sikeres implantációhoz.
A terhesség második szakaszában a feto-anyai felületen történő kilökődés elkerülése érdekében gyorsan fejlődik a tolerogén állapot. Az ösztrogén, a sejtek és a szabályozó fehérjék hatnak a decidual stromális sejtekre és a tolerogén dendritikus sejtekre, kiterjesztik a FOXP3+ Treg sejteket, megváltoztatják a gyorsan növekvő számú természetes gyilkos (NK) sejtek működését és csökkentik az effektor T (Teff) sejteket. A gyulladáscsökkentő citokin termelés nő. Ennek eredményeként a félig allogén magzat tolerálható.
A terhesség harmadik szakaszában - szüléskor - ismét fontos a gyulladáskeltő mikrokörnyezet. A veleszületett immunsejtek, mint például a neutrofilek és a makrofágok beszivárognak a deciduába és a chorioamnion membránokba a vajúdás ideje alatt, és mátrix metalloproteinázokat, IL-1-et, IL-6-ot, TNF-et és nitrogén-oxidot választanak ki.
A fent említett változások mindegyike befolyásolja az autoimmun betegség aktivitását a terhesség alatt.  A jól kontrollált autoimmun betegségeknek kisebb az aktivitás kockázata a terhesség alatt, míg az aktív betegség perifoganilag a fellángolás kockázatát jelenti. Ez a jellemző a terhességalatti immunológiai eltolódások jellegében rejlik.

Magyarázza el a terhesség és az autoimmun betegségek kölcsönhatását a gyulladásos reumás betegségek (IRD) példáján, amely a különböző autoimmun betegségek nagy csoportja. Ezek a betegségek általában szisztémásak, és így teljes mértékben befolyásolják a betegek immunválaszát.
Az IRD terhességre gyakorolt hatásának megértésével és fordítva extrapolálhatjuk más szisztémás autoimmun betegségek hatását a terhesség lefolyására. Azonban minden egyes autoimmun állapotnak sajátos szempontjai lehetnek a terhességre. Sajnos ez a szeminárium hatóköre nem teszi lehetővé az egyes szisztémás autoimmun betegségek külön megvitatását.  
A szisztémás lupus erythematosusra és a reumás arthritisre összpontosítunk, mint az IRD fontos példáira a terhességekben. A szervspecifikus autoimmun betegségek, mint például az M.Basedow, az autoimmun thyreoiditis, az autoimmun hepatitis nem kerülnek megvitatásra.

Magyarázza el a terhesség alatti reumás betegséggel kapcsolatos szövődményeket, például fellángolást, szív- és tüdő-, hematológiai, veseproblémákat. Egyes betegeknél szülészeti vagy trombotikus, vagy mindkét szövődmény jelentkezik az antifoszfolipid antitestekkel kapcsolatban, amelyek általában autoimmun betegségekkel járnak.
Magyarázza el a terhességi szövődmények prevalenciáját, mint például a koraszülés, az intrauterin növekedés elmaradása, a preeklampszia fokozódik a reumás betegségekben szenvedő betegeknél.
Magyarázza el az antifoszfolipid antitestszűrésen alapuló kockázatértékelést. Részletezze a szindrómát, annak diagnózisát, kritériumát és a terhesség alatt és azon kívül felmerülő lehetséges kockázatokat.

Magyarázza el a prekoncepciós terhességi tanácsadás és tervezés fontosságát ezen dia alapján. Ez a dia az SLE példáján mutatja be, hogy az alapbetegség aktivitása hogyan befolyásolja a terhességi szövődményeket. Láthatjuk, hogy a nagyon aktív autoimmun állapot növeli a terhességi szövődmények kockázatát.

Magyarázza el az interdiszciplinaritás értékét az autoimmun betegségben szenvedő terhes nők kezelésében.
A terhesség előtti tanácsadás fontos a módosítható kockázati tényezők felméréséhez, valamint a betegség aktivitásának és terápiájának optimalizálásához a fogamzás előtt.
A terhesség lefolyásának optimalizálása érdekében a következő szempontokat kell figyelembe venni:
Hatékony fogamzásgátló módszereket kell javasolni mindaddig, amíg teratogén gyógyszereket nem adnak, és amíg az alapbetegség kb. 6 hónapig el nem éri a remisszió egyensúlyi állapotát.
A preconceptionális ellátás magában foglalhatja az immunszuppresszív gyógyszerek adaptációját, magában foglalhatja a folsav fokozott szükségességét. A metotrexát-kezelés után vagy a folyamatban lévő szulfaszalazin-kezelés alatt álló betegeknek szignifikánsan magasabb folsavszubsztitúcióra van szükségük (napi 5 mg). A helyettesítést négy-tizenkét héttel a fogamzásgátlás abbahagyása előtt kell elkezdeni. Ezenkívül a folsavbevitelt a terhesség alatt a szupfaszalazin bevitele esetén, a terhesség alatti metotrexát bevitele esetén pedig a terhesség előtti metotrexát bevitele esetén a terhesség teljes időtartama alatt folytatni kell.
Ezenkívül a csontritkulás fokozott kockázata miatt hasznos ellenőrizni a szérum D-vitamin szintjét.
Az oltási státuszt, beleértve az ellenanyagtitereket is, következetesen ellenőrizni kell. A varicella, rubeola, kanyaró, mumpsz elleni nem megfelelő védelem esetén a beteget élő vakcinával kell vakcinázni az immunszuppresszánsok beadása előtt.
A fogamzásgátlást csak az oltás után egy hónappal szabad abbahagyni. Az influenza elleni védőoltás és a szamárköhögés (inaktivált vakcina) mindig ajánlott terhesség alatt, és lehetőség szerint a második trimeszterben kell beadni.

Magyarázza el, miért fontos az antitestvizsgálat a gyulladásos autoimmun betegségben szenvedő terhességek kockázatértékelése szempontjából.

A sikeres fogantatás előtti tanácsadáshoz elengedhetetlen ennek a szindrómának az időben történő felismerése. Fontosak a trombózis vagy a korábbi terhességi szövődmények, például a koraszülés, a halvaszületés, a méhen belüli növekedés korlátozása, az ismétlődő korai abortuszok vagy a késői abortusz története. Terápiás szempontból az APLAS terhesség alatt kezelhető és kezelhető thrombocyta aggregáció gátlókkal, például ThromboASS-szel® és/vagy alacsony molekulatömegű heparinokkal.

Magyarázza el az SSA/SSB antitestek relevanciáját, amelyek az újszülöttkori lupusz fokozott kockázatát jelentik. Az újszülöttkori lupus előfordulási gyakorisága ritka 100 SSA/SSB antitesttel rendelkező beteg közül 2.

A Sjögren-szindróma vagy SLE összefüggésében SSA/SSB antitestekkel rendelkező terhes nőknél fennáll a magzati AV-blokk kockázata (kb. 2%). A következő terhességben az ismétlődés kockázata sokkal magasabb, becslések szerint 20%.
Magyarázza el a lehetséges kockázatcsökkentési stratégiákat és az NLE-ben szenvedő gyermekek kimenetelét

Ismertesse az SLE szülészeti kockázatait. A kötőszöveti rendellenességek, mint például az SLE és a Sjögren syndrom vagy a kevert kötőszöveti betegségek több szülészeti szövődménysel járhatnak.  Ezért a terhesség előtti tanácsadás rendkívül fontos.
Aktív, súlyos SLE-betegség esetén a koraszülések aránya jelentősen, 58 százalékkal nő (szemben a 8 százalék a kontrollcsoportban), valamint egyéb terhességi szövődmények.

Magyarázza el, hogy ritka esetekben a terhesség ellenjavallt, mivel a leendő anyát nagy a súlyos szövődmények kockázata.  A terhesség ellenjavallt, pulmonális hipertónia, aktív és aktuális neurológiai és vese érintettség esetén, mivel a terhes nők halálozása ebben az esetben 20-szor magasabb.
 A betegség enyhe formáiban nincs ellenjavallat a terhességre, azonban a klinikai remissziót a fogamzás előtt hat hónapig kell megcélozni.

23. dia

Beszéljétek meg, hogy a terhességre való felkészülés kulcsfontosságú a kockázatcsökkentéshez.
Magyarázza el a különböző terápiás beavatkozásokat és azok hatását a magzatra. 

Helyezze kontextusba a veleszületett rendellenességeket és a korai vetélést. Magyarázza el az egészséges terhes nők háttérkockázatait, és tegye ezt a teratogén gyógyszerekkel kapcsolatban. Magyarázza el, hogy a gyógyszeres kezelés mely aspektusai befolyásolják a teratogén potenciált (felezési idő, placentán való átkelés, enzimatikus lebomlás, terhesség hete...)
Szakmai tanácsadásra van szükség abban az esetben, ha ezen terápiák keretében nem szándékos terhesség következik be. A terhesség megszakítása minden esetben egyéni döntés, melynek interdiszciplináris (szülészeti, reumatológiai, embriológiai) részletes tanácsadáson kell alapulnia. Meg kell adni a kezelés abbahagyásának pontos időpontját, a korai vetélés és a veleszületett rendellenességek abszolút és relatív kockázatát.
Amint az ebben a táblázatban látható, a veleszületett rendellenességek és vetélések relatív kockázata a gyógyszeres kezelés nélküli alapkockázathoz képest nagymértékben eltér ezen immunszuppresszív szerek között.

Beszélje meg a biztonságos immunmoduláló gyógyszeres lehetőségeket.

Mielőtt a regiszter adatai elérhetővé váltak volna, általános volt azt tanácsolni a nőknek, hogy ne szedjenek biológiai gyógyszereket fogantatás, terhesség vagy szoptatás, illetve szoptatás alatt.
A TNF alfa-blokkolókkal terhességet tervező nők gyakori kérdései az újszülött fertőzéseire és az esetleges fejlődési rendellenességekre vonatkoznak. A vizsgálatok nem növelik a fertőzések kockázatát vagy a veleszületett rendellenességek fokozott előfordulási gyakoriságát.
Most már tudjuk, hogy a TNF alfa-blokkolók, mint például a certolizumab és az etanercept alkalmazhatók a terhesség alatt. Más TNF alfa-blokkolók kevesebb adattal rendelkeznek a terhesség alatt, és beadhatók, ha egy adott beteg előnye meghaladja a gyógyszer kockázatát.

A magzati immunitást a terhesség alatt az IgG antitesteknek az anyai keringésből a magzati keringésbe történő átvitelével szerezzük meg. Az öt fő antitestosztály közül csak az IgG kerül át a placentán. A köldökzsinórszérumok elemzése kimutatta, hogy minden IgG alosztály átadódik a magzatnak, de az IgG1 preferenciális transzportját találták. A terápiás monoklonális antitestek (mAb-ok) leggyakrabban az IgG1 alosztályba tartoznak, amely a leghatékonyabban jut el a magzatba.

 A fejlődési toxicitás vizsgálatára használt összes állatfajnál a magzat IgG-expozíciója nagyon alacsony az organogenezis során, de ez a vemhesség második felében növekszik, így az újszülött az anyához hasonló IgG1 koncentrációval születik.  Az adatok azt mutatják, hogy az anyai IgG koncentráció a magzati vérben a második trimeszter elejétől a félidőig növekszik, és a legtöbb antitest a harmadik trimeszterben keletkezik. Az első trimeszterben csak maradék mennyiségű IgG1 antitest jut át a placenta gáton. Ezért nincs teratogén hatásuk.

A születés után a szerzett IgG antitestek lassan lebomlanak a magzati keringésből a születést követő első 6-12 hónapban.

A születés után is fennálló immunmoduláció miatt ezért az élő vírus elleni védőoltással óvatosan kell eljárni. Ez azt jelenti, hogy az élő vakcinákat először 12 hónappal a születés után lehet beadni. Ez befolyásolhatja a BCG, rotavírus és MMR oltásokat.

Összefoglalva, tisztában kell lennünk azzal, hogy:
A családtervezéssel minden reproduktív korú autoimmun betegségben szenvedő betegnél foglalkozni kell.
A betegek terhesség és szoptatás előtt/alatt történő kezelésének az anya betegségaktivitásának megelőzésére kell irányulnia, és nem szabad károsítania a magzatot.
A gyermekre gyakorolt gyógyszeres kezelés kockázatát mérlegelni kell a kezeletlen anyai betegség kockázatával szemben a beteg és a gyermek számára.  
A gyógyszeres terápiára vonatkozó döntésnek a reumatológus, a nőgyógyász és a beteg közötti interdiszciplináris és részvételen alapuló megállapodáson kell alapulnia.