Curs Advanced learning material about the challenges of human reproductive medicine in a changing Europe for OB/GYN residents

Diapozitivul 2.  Definiți obiectivele materialului de studiu
Pentru a afla despre imunologia sarcinii
Caracterizarea unor grupuri speciale de femei gravide cu boli autoimune
Să poată oferi o evaluare a riscului în timpul sarcinii pentru femeile cu boli autoimune.
Să fie capabili să se angajeze într-o consiliere adecvată înainte de sarcină
Identificarea riscurilor specifice și a metodelor de prevenire

Diapozitivul 3.
Explicați diferențele de gen în ceea ce privește bolile autoimune.
 Bolile autoimune apar mult mai des la femei decât la bărbați. Interacțiunea dintre factorii genetici, de mediu și hormonali influențează dezvoltarea sistemului imunitar. Diferențele dintre bărbați și femei sunt clare în ceea ce privește susceptibilitatea lor la bolile autoimune, dar și la bolile infecțioase și la tipurile de cancer.
Femeile diferă de bărbați în ceea ce privește mai multe caracteristici clinice ale răspunsurilor lor imune.

Diapozitivul 4.
Explicați epidemiologia bolilor autoimune. Femeile suferă de boli autoimune mai des decât bărbații. Pe acest diapozitiv putem vedea incidența unor boli autoimune, cum ar fi LES, AR, boli tiroidiene autoimune, boli inflamatorii intestinale, vasculite, uveită autoimună, în funcție de sex.  Femeile par a fi mai predispuse la dezvoltarea bolilor autoimune decât bărbații.

Diapozitivul 5.
Vârsta obișnuită la care o boală autoimună este diagnosticată la femei se suprapune adesea cu vârsta fertilă. Acest grafic arată cum, în mod tendențial, vârsta fertilă crește treptat în fiecare an, astfel încât mai multe femei ar putea avea boli cronice în momentul sarcinii. (diagramă OECD FAMILY DATABASE, oe.cd/fdb)

Această tendință își are originea în atitudinile și așteptările societății, care pun în pericol potențialul reproductiv al femeilor.  În majoritatea țărilor OCDE, vârsta medie a femeilor la naștere a crescut cu 2 până la 5 ani între 1970 și 2019, cu cea mai mare creștere (5,4 ani) în Republica Cehă. Cu excepția a trei țări din America Latină (Columbia, Costa Rica și Mexic), unde vârsta medie a femeilor la naștere a scăzut cu peste doi ani din 1970.
Perioada de vârf a perioadei de reproducere a unei femei se situează între sfârșitul adolescenței și sfârșitul vârstei de 20 de ani. Până la vârsta de 30 de ani, fertilitatea (capacitatea de a rămâne însărcinată) începe să scadă. Acest declin devine mai rapid odată ce ajung la vârsta de 35 de ani.  La 45 de ani, fertilitatea a scăzut atât de mult încât este puțin probabil ca majoritatea femeilor să rămână însărcinate pe cale naturală. Educația cu privire la aspectele legate de fertilitate pare importantă pentru ca generația viitoare să își valorifice potențialul reproductiv.

Diapozitivul 6
Acesta este un alt grafic care explică numărul tot mai mare de femei care nasc la vârsta de 30 de ani. Se poate observa că numărul nașterilor cu vârsta de peste 35 de ani crește constant între 2004 și 2016, ceea ce înseamnă că o proporție tot mai mare de femei vor avea un risc obstetrical din cauza vârstei și a comorbidităților crescute, precum și din cauza utilizării tot mai frecvente a tehnicilor de reproducere artificială. Acest lucru nu înseamnă că fertilitatea în sine nu era în declin odată cu vârsta!

Diapozitiv 7
Explicați de ce vârsta înaintată reprezintă un risc în obstetrică.
Explicați riscurile fetale și materne speciale ale femeilor însărcinate cu afecțiuni autoimune inflamatorii.

Diapozitiv 8
Explicați adaptarea sistemului imunitar la fătul semialogic.

Diapozitiv 11
Ce fel de schimbări se întâmplă în sistemul imunitar în timpul sarcinii?  Cum influențează aceste modificări activitatea bolii autoimune?
Explicați modificările imunologice din timpul sarcinii. Există o schimbare între răspunsul imunitar de tip Th1 și Th2, iar dominanța Th2 caracterizează sarcina. Această schimbare imunologică ajută la preferința funcției citokinelor antiinflamatorii și, prin aceasta, la menținerea sarcinii.
Explicați modul în care boala autoimună ar putea influența sarcina și modul în care schimbările imunologice ar putea duce la modificări ale afecțiunii autoimune subiacente.

Diapozitiv 12
Noile studii imunologice au arătat că, atunci când luăm în considerare modificările imunologice din timpul sarcinii, trebuie să facem o diferențiere în funcție de cele trei faze ale sarcinii. Un micro-mediu proinflamator este esențial pentru implantarea și nașterea normală, în timp ce un mediu tolerogenic este indus în timpul sarcinii pentru a permite o placentare normală și o creștere fetală normală. Modificările imunologice locale din placentă și decidua vor asigura succesul sarcinii.  Profilul citokinelor la nivelul deciduei este rezultatul interacțiunii dintre celulele fetale și hormoni și că paradigma TH1-TH2 ar trebui să fie înlocuită cu o paradigmă mai complexă care implică celulele TH1, TH2, TH17 și Treg.
Prima fază descrie perioada de la implantare până la începutul placentei. În acest moment, celulele imune în principal cele imune înnăscute, cum ar fi celulele NK, celulele dendritice, macrofagele, neutrofilele și celulele limfoide înnăscute de tip 3 (ILC3s) sunt responsabile pentru milleu imunitar proinflamator format din IFNγ, IL-1, TNF, IL-6, IL-17 și citokina din familia IL-6, factorul inhibitor al leucemiei (LIF). Macrofage M1 proinflamatorii care secretă IL-23 sau IL-12, precum și LIF; celulele NK deciduale sunt slab citolitice, dar produc citokine și chemokine, cum ar fi IFNγ și factorul de creștere a endoteliului vascular, care favorizează remodelarea arterelor spirale. Acești factori sunt esențiali pentru o implantare reușită.
Pentru a evita respingerea la interfața feto-maternă în a doua fază a sarcinii, se dezvoltă rapid o stare tolerogenă. Estrogenul, celulele și proteinele de reglementare acționează asupra celulelor stromale deciduale și a celulelor dendritice tolerogene, extind celulele Treg FOXP3+, modifică funcția numărului în creștere rapidă de celule natural killer (NK) și reglează în jos celulele T efectoare (Teff). Crește producția de citokine antiinflamatorii. Prin urmare, fătul semi-alogen va fi tolerat.
În a treia etapă a sarcinii - la fătare - din nou un micro-mediu pro-inflamator este crucial. Celulele imune inofensive, cum ar fi neutrofilele și macrofagele, infiltrează decidua și membranele corioamniotice în timpul travaliului la termen și secretă metaloproteinaze matriciale, IL-1, IL-6, TNF și oxid nitric.
Toate modificările menționate mai sus vor afecta activitatea bolii autoimune în timpul sarcinii.  Bolile autoimune bine controlate prezintă un risc mai mic de activitate în timpul sarcinii, în timp ce boala activă periconcepțională prezintă un risc de acutizare. Această caracteristică constă în natura schimbărilor imunologice din timpul sarcinii.

Diapozitiv 13
Explicați interacțiunea dintre sarcină și bolile autoimune pe exemplul bolilor reumatice inflamatorii (IRD), care reprezintă un grup mare de diferite boli autoimune. Aceste boli au tendința de a fi sistemice și, prin urmare, afectează răspunsul imunitar al pacienților în ansamblul său.
Înțelegând efectul IRD asupra sarcinii și viceversa, putem extrapola influența altor boli autoimune sistemice asupra evoluției sarcinii. Cu toate acestea, fiecare afecțiune autoimună în parte poate avea aspecte specifice asupra sarcinii. Din păcate, scopul seminarului nu permite discutarea separată a fiecărei boli autoimune sistemice.  
Ne vom concentra asupra lupusului eritematos sistemic și artritei reumatice ca exemple importante de IRD în timpul sarcinii. Bolile autoimune specifice unui organ, cum ar fi M.Basedow, tireoidita autoimună, hepatita autoimună, nu vor fi discutate aici.

Diapozitiv 14
Explicați complicațiile legate de boala reumatismală subiacentă în timpul sarcinii, cum ar fi: crize, probleme cardiace, pulmonare, hematologice, renale. Unii pacienți se confruntă cu complicații obstetricale sau trombotice sau ambele complicații legate de anticorpii antifosfolipidici, care sunt frecvent asociate cu boli autoimune.
Explicați prevalența complicațiilor sarcinii, cum ar fi nașterea prematură, restricția de creștere intrauterină, nou-născutul cu vârstă mică pentru vârsta gestațională, preeclampsia sunt crescute la pacienții cu boli reumatice.
Explicați evaluarea riscului pe baza screening-ului anticorpilor antifosfolipidici. Precizați sindromul, criteriile de diagnostic și riscurile potențiale în timpul și în afara sarcinii.

Diapozitiv 15
Explicați importanța consilierii și a planificării sarcinii preconcepționale pe baza acestei diapozitive. Acest diapozitiv prezintă, pe exemplul LES, modul în care activitatea bolii reumatice de bază afectează complicațiile sarcinii. Putem observa că o afecțiune autoimună foarte activă crește riscul de complicații ale sarcinii.

Diapozitiv 16
Explicați valoarea interdisciplinarității în tratamentul femeilor gravide cu afecțiuni autoimune.
Consilierea înainte de sarcină este importantă pentru a evalua factorii de risc modificabili și pentru a optimiza activitatea bolii și terapia înainte de concepție.
Pentru a optimiza evoluția sarcinii, trebuie să se țină seama de următoarele aspecte:
Ar trebui să se facă modificarea riscului prin controlul adecvat al greutății, o dietă sănătoasă și echilibrată și abstinența de la nicotină, revizuirea și schimbarea medicamentelor și evaluarea riscului pe baza activității bolii, a profilului de anticorpi și a istoricului obstetrical anterior.
Trebuie sugerate metode contraceptive eficiente până când nu se administrează medicamente teratogene și până când afecțiunea autoimună de bază atinge o stare de echilibru în remisiune timp de aproximativ 6 luni.
Îngrijirea înainte de sarcină ar putea implica adaptarea medicamentelor imunosupresoare, ar putea implica un necesar crescut de acid folic. Pacienții după terapia cu metotrexat sau sub tratament cu sulfasalazină în curs au nevoie de o substituție cu acid folic semnificativ mai mare (5 mg pe zi). Înlocuirea trebuie să înceapă cu patru până la douăsprezece săptămâni înainte de întreruperea contracepției. În plus, aportul de acid folic trebuie continuat pe toată durata sarcinii în cazul administrării de supfasalazină în timpul sarcinii și în primele 13 săptămâni gestaționale în cazul administrării de metotrexat înainte de sarcină.
În plus, din cauza riscului crescut de osteoporoză, este utilă verificarea nivelului seric de vitamina D.
Starea de vaccinare, inclusiv titlurile de anticorpi, ar trebui să fie verificată în mod constant. În cazul unei protecții inadecvate împotriva varicelei, rubeolei, rujeolei, oreionului, pacientul trebuie să fie vaccinat cu un vaccin viu înainte de a primi imunosupresoare.
Contracepția poate fi întreruptă doar la o lună după vaccinare. Vaccinul antigripal și pertussis (vaccin inactivat) este întotdeauna recomandat în timpul sarcinii și trebuie administrat în al doilea trimestru, dacă este posibil.

Diapozitiv 17
Explicați de ce testarea anticorpilor este relevantă pentru evaluarea riscului în cazul sarcinilor cu afecțiuni autoimune inflamatorii.

Diapozitiv 18
Pentru o consiliere preconcepțională de succes, este esențial să recunoaștem la timp acest sindrom. Sunt importante întrebările referitoare la istoricul trombozei sau la complicații anterioare ale sarcinii, cum ar fi nașterea prematură, nașterea unui copil mort, restricția creșterii intrauterine, avorturi timpurii recurente sau avorturi târzii. Din punct de vedere terapeutic, APLAS poate și trebuie tratată în sarcină cu inhibitori ai agregării plachetare, cum ar fi ThromboASS® și/sau heparine cu greutate moleculară mică.

Diapozitiv 19
Explicați relevanța anticorpilor SSA/SSB, care prezintă un risc crescut de lupus neonatal. Incidența lupusului neonatal este rară 2 din 100 de pacienți cu anticorpi SSA/SSB.

Diapozitiv 20
Femeile gravide cu anticorpi SSA/SSB în contextul sindromului Sjögren sau al LES prezintă un risc (cca.2%) de bloc AV fetal. În sarcina următoare, riscul de recurență este mult mai mare, cu un procent estimat la 20%.
Explicați posibilele strategii de reducere a riscului și rezultatele copiilor cu NLE

Diapozitiv 21
Explicați riscurile obstetricale ale LES. Tulburările țesutului conjunctiv, cum ar fi LES și sindromul Sjögren sau bolile mixte ale țesutului conjunctiv, ar putea avea mai multe complicații obstetricale.  Din acest motiv, consilierea înainte de sarcină este extrem de importantă.
În cazurile de boală severă activă cu LES, rata nașterilor premature este semnificativ crescută, de 58% (vs. 8 la sută în grupul de control), precum și alte complicații ale sarcinii.

Diapozitiv 22
Explicați că, în cazuri rare, sarcina este contraindicată, deoarece pune viitoarea mamă într-un risc ridicat de complicații severe.  Sarcina este contraindicată, în caz de hipertensiune pulmonară, implicare neurologică și renală activă și actuală, deoarece mortalitatea femeilor gravide este de 20 de ori mai mare în acest caz.
 În formele ușoare ale bolii, nu există nicio contraindicație pentru sarcină, totuși, remisiunea clinică trebuie să fie vizată timp de șase luni înainte de concepție.

Diapozitiv 23
Discutați despre faptul că pregătirea pentru sarcină este esențială pentru reducerea riscului.
Explicați diferitele intervenții terapeutice și efectul lor asupra fătului. 

Diapozitiv 24
Puneți în context malformațiile congenitale și avorturile spontane timpurii. Explicați riscurile de fond la femeile gravide sănătoase și puneți-le în legătură cu medicamentele teratogene. Explicați care sunt aspectele unui medicament care afectează potențialul teratogen (durata de înjumătățire, traversarea placentei, degradarea enzimatică, săptămâna de sarcină...).
Este necesară o consiliere profesională în situația în care apare o sarcină neintenționată în cadrul acestor terapii. Întotdeauna este o decizie individuală de a întrerupe o sarcină, care trebuie să se bazeze pe o consiliere interdisciplinară (obstetrică, reumatologie, embriologie) detaliată. Trebuie să se precizeze momentul exact al întreruperii, riscurile absolute și relative de avort spontan precoce și de malformații congenitale.
După cum se vede în acest tabel, riscurile relative de malformații congenitale și de avorturi spontane în comparație cu riscul de bază fără niciun medicament variază foarte mult între aceste imunosupresoare.

Diapozitiv 25
Discutați opțiunile de medicamente imunomodulatoare sigure.

Diapozitiv 26
Înainte ca datele din registru să devină disponibile, era obișnuit ca femeile să fie sfătuite în general să nu ia medicamente biologice în timpul concepției, al sarcinii, alăptării sau alăptării.
Întrebările frecvente din partea femeilor care planifică o sarcină cu blocante TNF alfa se referă la infecțiile nou-născutului și la posibilele malformații. Studiile nu au evidențiat un risc crescut de infecții sau o incidență crescută a malformațiilor congenitale.
Acum știm că blocantele TNF alfa, cum ar fi certolizumab și etanercept, pot fi utilizate pe toată durata sarcinii. Alte blocante TNF alfa au mai puține date în sarcină și pot fi administrate, atunci când beneficiile la un anumit pacient depășesc riscul medicației.

Diapozitiv 27
Imunitatea fetală este dobândită în timpul sarcinii prin transferul de anticorpi IgG din circulația maternă în cea fetală. Dintre cele cinci clase majore de anticorpi, doar IgG este transferat peste placentă. Analiza serurilor din cordonul ombilical a arătat că toate subclasele de IgG sunt transmise la făt, dar s-a constatat un transport preferențial al IgG1. Anticorpii monoclonali terapeutici (mAb) sunt cel mai frecvent din subclasa IgG1, care este transportată cel mai eficient la făt.

Diapozitiv 28
 La toate speciile de animale utilizate pentru testarea toxicității asupra dezvoltării, expunerea fetală la IgG este foarte scăzută în timpul organogenezei, dar aceasta crește în a doua jumătate a gestației, astfel încât nou-născutul se naște cu o concentrație de IgG1 similară cu cea a mamei.  Datele arată că concentrațiile materne de IgG cresc în sângele fetal de la începutul celui de-al doilea trimestru până la termen, majoritatea anticorpilor fiind dobândiți în timpul celui de-al treilea trimestrur . Doar o cantitate reziduală de anticorpi IgG1 traversează bariera placentară în timpul primului trimestru. Prin urmare, acestea nu au un efect teratogen.

Diapozitiv 29
După naștere, anticorpii IgG dobândiți se degradează lent din circulația fetală în primele 6-12 luni de la naștere.

Diapozitiv 30
Din cauza imunomodulării persistente după naștere, ar trebui, prin urmare, să se dea dovadă de prudență în cazul vaccinării cu virus viu. Aceasta înseamnă că vaccinurile vii pot fi administrate pentru prima dată la 12 luni de la naștere. Acest lucru ar putea afecta vaccinurile BCG, rotavirus și MMR.

Diapozitiv 31
În concluzie, trebuie să fim conștienți de faptul că:
Planificarea familială trebuie abordată la fiecare pacient cu boală autoimună de vârstă reproductivă.
Tratamentul pacienților înainte/în timpul sarcinii și alăptării ar trebui să urmărească prevenirea activității bolii la mamă și să nu dăuneze fătului.
Riscul terapiei medicamentoase pentru copil ar trebui să fie comparat cu riscul unei boli materne netratate pentru pacientă și copil.  
Decizia privind terapia medicamentoasă ar trebui să se bazeze pe un acord între reumatolog, ginecolog și pacientă, într-o manieră interdisciplinară și participativă.