Kurs Advanced learning material about the challenges of human reproductive medicine in a changing Europe for OB/GYN residents

Die Bedeutung der genetischen Beratung liegt darin, dass etwa 0,65 % aller Geburten ein Neugeborenes mit einer größeren Chromosomenanomalie betreffen, und bei 2–3 % der Schwangerschaften werden signifikante angeborene Anomalien diagnostiziert. Die Inzidenz monogener Erbkrankheiten beträgt 3,6 pro 1000 Geburten, und chromosomale Anomalien sind für bis zu 30 % aller perinatalen Verluste verantwortlich.

Was ist genetische Beratung?

Genetische Beratung ist ein kommunikativer Prozess zwischen Eltern und Fachärzten, um mögliche Risiken für angeborene Anomalien zu identifizieren, die sich entwickeln oder manifestieren könnten. Im Verlauf der Beratung hilft der Spezialist den Eltern, verschiedene Krankheiten zu verstehen, einschließlich der Diagnose, der Symptome, der Hauptmerkmale und der Vererbungsmuster. Die genetische Beratung begann in den 1940er Jahren und war unabhängig von der Eugenik. Ein Beratungsgespräch sollte sich immer auf Folgendes konzentrieren: Informationen über den Status, Behandlungsmöglichkeiten, Risikobewertung, Methoden der genetischen Diagnostik, Einschränkungen und Risiken diagnostischer Eingriffe, alternative Optionen, praktische Ratschläge und das Risiko für nachfolgende Schwangerschaften. Die Beratung erfordert einen Spezialisten mit herausragenden Kommunikationsfähigkeiten, und es ist wichtig, die spezifischen Umstände mit den Eltern so zu besprechen, dass sie alles verstehen und unter Berücksichtigung ihres sozialen, religiösen und ethnischen Status.

Durch invasive pränatale genetische Diagnosemethoden wird Material aus der Gebärmutterhöhle entnommen. Da diese Verfahren ein gewisses Risiko mit sich bringen, sollten sie nur durchgeführt werden, wenn strenge Indikationen vorliegen: mütterliches Alter ≥ 37 Jahre zum Zeitpunkt der Befruchtung, Nackentransparenz (NT) wurde während des Ersttrimester-Scans als ≥ 3 mm festgestellt, die Beurteilung der mütterlichen Serum Biomarker ergab ein hohes Risiko (1:250), auffällige Ultraschallbefunde während des Zweittrimester-Scans, einer der Elternteile ist Träger einer balancierten Translokation, oder eine positive Familienanamnese für Chromosomenanomalien in vorherigen Schwangerschaften liegt vor. Invasive Verfahren umfassen genetische Amniozentese (GAC), Chorionzottenbiopsie (CVS) und perkutane Nabelschnurblutentnahme (PUBS). Siehe diese Verfahren in der Präsentation ausführlich dargestellt.

Screeningmethoden wurden entwickelt, um Schwangerschaften mit hohem genetischen Risiko von ansonsten unproblematischen oder risikoarmen Schwangerschaften zu unterscheiden. Die Anforderungen an Screeningmethoden sind folgende: Sie sollten so konzipiert sein, dass sie einen bestimmten Zustand erkennen, zuverlässig und sicher sind, ein geringes Verhältnis von falsch-negativen und falsch-positiven Ergebnissen aufweisen und eine ethische Übereinstimmung zwischen den Ärzten und der Gesellschaft nach dem Screeningverfahren besteht. Fälle mit hohem Risiko sollten weiter untersucht werden, um eine Diagnose zu stellen.

Historisch gesehen war die Bestimmung von Alpha-Fetoprotein (AFP) im mütterlichen Serum ab 1972 die erste verfügbare Methode. AFP wird von der fetalen Leber produziert und kommt im Fruchtwasser vor, wobei es die Plazenta passieren kann. AFP-Spiegel wurden verwendet, um Neuralrohrdefekte (hoher Spiegel), chromosomale Anomalien (niedriger Spiegel), Zwillingsschwangerschaften (hoher Spiegel) und intrauterinen Fruchttod (niedriger Spiegel) zu erkennen, insbesondere in Zeiten, in denen der Ultraschall noch nicht weit verbreitet war. Die AFP-Spiegel wurden in der 16. Schwangerschaftswoche bestimmt. Da sich herausstellte, dass AFP allein kein zuverlässiges Instrument zur Beurteilung von Hochrisikopatientinnen ist, wurden später andere Marker wie freies β-hCG und PAPP-A hinzugefügt. Diese Marker zeigten eine Korrelation mit Trisomie 21 (Down-Syndrom), wobei hCG anstieg und PAPP-A sank. Im zweiten Trimester zeigten zusätzlich unkonjugiertes mütterliches Östriol (ET) und Inhibin-A eine Korrelation mit chromosomalen Anomalien. Die Bewertung der Serum Biomarker hat sich als nützliches Werkzeug insbesondere für jüngere Mütter (unter 37 Jahren) erwiesen, da in dieser Population 90% der Föten mit Down-Syndrom pränatal diagnostiziert werden konnten. Bei Frauen im Alter von 37-40 Jahren können sie ebenfalls zur Entscheidungsfindung neben invasiven Methoden beitragen. Bei Müttern über 40 Jahren wird aufgrund des deutlich erhöhten Risikos für Chromosomenanomalien die Durchführung invasiver Methoden empfohlen, da das Risiko für solche Anomalien das Risiko eines Schwangerschaftsabbruchs durch die invasive Methode übersteigt.

Der nichtinvasive Pränataltest (NIPT) basiert auf der Analyse fetaler DNA im mütterlichen Serum. Er wurde erstmals 1997 von Lo et al. entwickelt. Die fetale DNA stammt aus dem Chorion und macht etwa 20 % der frei zirkulierenden DNA im mütterlichen Serum aus. Die Methode erfordert mindestens 5 % freie fetale DNA im mütterlichen Serum und hat eine hohe Nachweisrate (99,4 %) bei einer falsch-positiven und falsch-negativen Rate von weniger als 1 %, was sie zu einem Durchbruch in der Erkennung von Chromosomenanomalien macht. Bis heute ist NIPT jedoch nicht durch das Sozialversicherungssystem aller EU-Mitgliedstaaten abgedeckt, und die Patienten müssen oft selbst dafür aufkommen. Dennoch steht der Test der allgemeinen schwangeren Bevölkerung zur Verfügung.

Die folgenden Tests sind weltweit verfügbar:

• Sequenom (San Diego, CA) MaterniT21PlusTM: Trisomie 13, 16, 18, 21, 22, Geschlechtschromosomen und einige Mikrodeletionen
• Illumina (Redwood City, CA) VerifiTM: Trisomie 13, 18, 21, Geschlechtschromosomen und Anomalien von Chromosomen 9 und 16
• Ariosa Diagnostics (San Jose, CA) HarmonyTM: Trisomie 13, 18, 21
• LabCorp InformaSeqSM: Trisomie 13, 18, 21, Geschlechtschromosomen
• NAtera (San Carlos, CA) PanoramaTM: Trisomie 13, 18, 21, Geschlechtschromosomen, fünf Mikrodeletionen, fetale Triploidie und mütterlicher Mosaizismus
• LifeCodexx (Konstanz, Deutschland) PrenaTestR: Trisomie 13, 18, 21, Geschlechtschromosomen
• Genom (Genf, Schweiz) TranquilityTest: Trisomie 13, 18, 21, Geschlechtschromosomen
• BGI (Shenzen, China) NIFTYTM: Trisomie 13, 18, 21, Geschlechtschromosomen, 3 Mikrodeletionen.

Einschränkungen der Methode:

• Fast 50 % der Chromosomenanomalien bleiben bei der Amniozentese unentdeckt (unter 35 Jahren 75 %, über 35 Jahren 43 %).
• Ausgewogene Translokationen, Deletionen und Duplikationen werden nicht erkannt.
• Die Methode kann bestimmte Arten von Aneuploidie nicht unterscheiden (zum Beispiel Robertson-Translokation, Mosaizismus).
• Sie sucht nicht nach monogenen Mutationen.
• Die Probenverarbeitung dauert länger als bei anderen nichtinvasiven Tests, was zu Frustration und Verzögerungen führen kann.
• Das Screening auf Neuralrohrdefekte muss durchgeführt werden, auch wenn ein NIPT-Test gemacht wurde.
• NIPT ersetzt nicht den Ultraschall im ersten Trimester.
• Multiparität ist ein einschränkender Faktor.

Sowohl invasive als auch nichtinvasive Methoden stehen für die pränatale Diagnose und das Screening von Trisomie 21 zur Verfügung und sind wirksam. Invasive Methoden werden empfohlen, wenn bestimmte strenge Kriterien erfüllt sind. Allgemein lässt sich feststellen, dass wenn das Risiko eines Eingriffs das Risiko für das Auftreten einer angeborenen Anomalie übersteigt, die invasive Methode empfohlen wird. NIPT hat neue Perspektiven eröffnet und den Schwerpunkt der pränatalen Tests auf das erste Schwangerschaftstrimester verlagert. In einer alternden europäischen Gesellschaft stellt das altersbedingte Risiko für Chromosomenanomalien ein ernstes Problem dar. Das Hauptziel der genetischen Beratung ist es, den Eltern den Zugang zu den modernsten Techniken zu ermöglichen, um ein gesundes Kind zur Welt zu bringen.